<i></i>Связанный с <i>SLC26A4</i>гаплотип CEVA коррелирует с фенотипом у пациентов с увеличением вестибулярного водопровода

Содержание: [Показать]

Рецессивные мутации кодирующих областей и сайтов сплайсинга гена SLC26A4вызывают потерю слуха с увеличением вестибулярного акведука (EVA). У некоторых пациентов также есть дефект йодирования щитовидной железы, который может привести к многоузловому зобу как части синдрома Пендреда. Гаплотип вариантов выше SLC26A4, называемый CEVA, действует как патогенный рецессивный аллель в транс-мутациях, затрагивающих кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4. Наша первая гипотеза состоит в том, что CEVA, действующий как патогенный рецессивный аллель, коррелирует с менее тяжелым фенотипом, чем мутации, затрагивающие кодирующие области и сайты сплайсинга SLC26A4.. Наша вторая гипотеза состоит в том, что CEVA действует как модификатор фенотипа у пациентов с EVA, вызванным мутациями, затрагивающими кодирующие области или сайты сплайсинга обоих аллелей SLC26A4или EVA, вызванными другими факторами.

Методы

Это было проспективное когортное исследование 114 человек и 202 уха с EVA .Чтобы проверить нашу первую гипотезу, мы сравнили фенотипы щитовидной железы и слух у субъектов с мутациями, затрагивающими кодирующие области обоих аллелей SLC26A4,с фенотипами субъектов, несущих CEVA в транск мутациям, влияющим на кодирующие области. Чтобы проверить нашу вторую гипотезу, мы сравнили фенотипы, связанные с наличием и отсутствием CEVA среди субъектов без мутаций кодирующей области, а также среди субъектов с мутациями, затрагивающими кодирующие области обоих аллелей.

Результаты

Субъекты, несущие CEVA в транск мутации SLC26A4,имеют нормальный тироидный фенотип и менее серьезную потерю слуха по сравнению с людьми с мутациями, затрагивающими кодирующие области обоих аллелей SLC26A4. У субъектов без мутантных аллелей SLC26A4потеря слуха была более серьезной у субъектов, несущих гаплотип CEVA, по сравнению с лицами, не являющимися носителями. Не было корреляции CEVA с фенотипом субъектов с мутациями, затрагивающими кодирующие области обоих аллелей.

Выводы

CEVA, действующий как вероятный патогенный рецессивный аллель, связан с менее тяжелым фенотипом, чем аллели с мутацией, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4. CEVA может действовать как генетический модификатор у пациентов с EVA, вызванной другими факторами.

Задний план

Увеличенный вестибулярный водопровод (EVA) является наиболее частой аномалией височной кости, обнаруживаемой в ушах при нейросенсорной тугоухости [1]. Некоторые люди с EVA имеют рецессивные мутации кодирующих областей и сайтов сплайсинга гена SLC26A4на хромосоме 7q (OMIM 274600) [2]. Мутации SLC26A4могут вызывать двусторонний EVA и дефект йодирования щитовидной железы, который может приводить к многоузловому зобу как части синдрома Пендреда (PS) (OMIM 274600) [3]. Дефект йодирования может быть обнаружен с помощью теста разряда перхлората [4]. Те же патогенные варианты SLC26A4также могут быть связаны с несиндромным EVA (NSEVA), также называемым несиндромной рецессивной потерей слуха DFNB4 (OMIM 600791) [2, 5].

До недавнего времени не было известной корреляции специфических мутаций или вариантов SLC26A4с наличием или отсутствием фенотипа щитовидной железы PS. Варианты, о которых первоначально сообщалось, что они специфически связаны с NSEVA / DFNB4 [6], теперь считаются случайными гипоморфными вариантами [7]. Однако недавно сообщалось, что некоторые специфические мутации коррелируют с прогрессированием или тяжестью потери слуха в корейских популяциях [8, 9].

Мы сообщили о корреляции количества мутантных аллелей SLC26A4с фенотипом щитовидной железы [10, 11], би- / односторонностью EVA [11], тяжестью потери слуха [12, 13] и вероятностью рецидива EVA у братьев и сестер. Кавказские пробанды EVA [14]. Синдром Пендреда, определяемый по результатам теста на аномальные выделения перхлората, коррелирует с двуаллельными мутациями SLC26A4(M2) [11]. Эта корреляция менее сильна, когда PS определяется как наличие многоузлового зоба. Пациенты с M2 почти всегда имеют двусторонний EVA, тогда как односторонний EVA почти всегда связан с одним (M1) или нулевым (M0) мутантным аллелем SLC26A4[11]. Тяжесть потери слуха больше в ушах M2 EVA, чем в ушах M0 или M1 EVA [12, 13].

Мы недавно сообщили о гаплотипе, связанном с SLC26A4, называемом кавказским EVA (CEVA), состоящим из 12 вариантов (10 однонуклеотидных замен и две однонуклеотидные делеции) перед SLC26A4[15]. Частота гаплотипа CEVA среди независимых контрольных когорт, не выявленных по поводу потери слуха, составляла 28 из 947 хромосом среди европейцев и 11 из 676 хромосом среди американцев с примесью смешанного типа [15]. CEVA была гораздо реже среди африканцев (1 из 1314 хромосом), выходцев из Восточной Азии (0 из 1008 хромосом) и жителей Южной Азии (1 из 971 хромосом) [15]. 12 вариантов охватывают 613 т.п.н. и пять других генов в области неравновесного сцепления, которая простирается выше первого интрона SLC26A4.. Некоторые из вариантов являются межгенными, а некоторые обнаруживаются в интронах других генов, включая BCAP29, DUS4L, COG5, HBP1и PRKAR2B. Ни один из этих пяти генов не связан с EVA или каким-либо фенотипом, совместимым с EVA. Мы показали, что хромосома 7 с CEVA и отсутствием мутаций кодирующих областей или сайтов сплайсинга SLC26A4действует как мутантный аллель с неполной пенетрантностью в транск аллелю с мутацией, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга у пациентов с M1 [15]. Распространенность CEVA также была повышена среди пациентов с EVA M0 европеоидной расы, хотя это не казалось необходимым или достаточным для этиологии EVA у субъектов M0 [15].

На основании этих результатов мы предположили, что аллель SLC26A4с гаплотипом CEVA коррелирует с менее тяжелым фенотипом, чем мутации, затрагивающие кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4. Целью нашего текущего исследования было проверить эту гипотезу путем сравнения фенотипов субъектов M2 без CEVA с фенотипами субъектов M1, несущих CEVA в транск мутации, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга. Второй целью нашего исследования было проверить гипотезу о том, что CEVA действует как генетический модификатор фенотипа, вызванного мутациями, затрагивающими кодирующие области или сайты сплайсинга обоих аллелей SLC26A4(M2), или факторами, отличными от мутации SLC26A4(M0).

Методы

Предметы

Это исследование было одобрено Общественным наблюдательным советом объединенной неврологии (IRB) Национального института здоровья (Бетесда, Мэриленд, США). Письменное информированное согласие было получено от всех взрослых субъектов и родителей несовершеннолетних субъектов. Раса и этническая принадлежность были классифицированы в соответствии с нашими отчетными обозначениями IRB. В это исследование были включены все европейцы, у которых был EVA хотя бы с одной стороны. Первоначально мы определили вестибулярный акведук как увеличенный, если диаметр>1,5 мм [16], но впоследствии пересмотрели наш критерий до>1,0 мм в средней точке хода вестибулярного водопровода [17]. Субъекты были разделены на односторонний (U) или двусторонний (B) EVA. Мы исключили субъектов без оригинальных рентгенологических изображений, чтобы подтвердить наличие EVA. SLC26A4о генотипах и гаплотипах CEVA сообщалось ранее [7, 11, 15, 18, 19]. Мы исключили трех субъектов, чей гаплотип не был ни CEVA, ни эталоном [15]. Два ранее описанных субъекта [11] (1159 и 1171) не могли быть включены из-за отсутствия образцов. В нашу когорту вошли 202 уха с EVA у 114 субъектов: 88 субъектов с двусторонним EVA и 26 субъектов с односторонним EVA (таблица 1). Тридцать один субъект имел гомозиготные или сложные гетерозиготные патогенные варианты (M2), 14 субъектов имели один патогенный вариант (M1) и 69 субъектов не имели патогенных вариантов, влияющих на сайты сплайсинга или кодирующие области SLC26A4(M0).

Фенотип щитовидной железы

Двое из 114 субъектов были исключены из анализа фенотипа щитовидной железы из-за отсутствия каких-либо тестов или отчетов. Фенотип щитовидной железы классифицировали как несиндромальный (NS), синдром Пендреда (PS) или неопределенный (I). Ультрасонография использовалась для оценки размера и текстуры щитовидной железы [10, 11]. Субъекты с повышенным выделением перхлоратов, независимо от структуры или размера щитовидной железы, были классифицированы как PS [10, 11]. Субъекты были классифицированы как NS, если у них был нормальный размер щитовидной железы, нормальная структура щитовидной железы и нормальные выделения перхлоратов (≤15%). Субъекты были классифицированы как I, если у них было что-либо из следующего: (1) отсутствие записи теста на выделение перхлоратов; (2) отсутствие записи об УЗИ щитовидной железы; (3) отсутствие записей серологических тестов на щитовидную железу, чтобы исключить сопутствующие смешанные фенотипы щитовидной железы; (4) нормальные выделения перхлоратов, нормальная структура щитовидной железы,и увеличенный размер щитовидной железы; или (5) нормальные выделения перхлоратов и многоузловая увеличенная щитовидная железа. Один субъект (2085) с нормальной структурой и размером щитовидной железы, но с пограничными выделениями перхлоратов был отнесен к категории I. Субъекты с фенотипом I были исключены из дальнейшего анализа.

Слуховой фенотип

Степень потери слуха классифицировалась с использованием четырехчастотного (0,5 / 1/2/4-кГц) среднего порогового значения воздушной проводимости (PTA) чистого тона, рассчитанного на основе последней полной аудиограммы для каждого уха с EVA [12, 13] . Когда не было ответа на раздражитель, проводимый воздухом, мы добавляли 5 дБ к максимальному выходному сигналу аудиометра (т.е. значению «нет ответа») и использовали это значение в качестве прокси для анализа. Уши исключались, если не было хотя бы одной полной аудиограммы чистого тона с воздушной проводимостью для уха с ЭВА до или без кохлеарного имплантата [12, 13].

Статистический анализ

Точный тест Фишера использовался для исследования ассоциаций пола, латеральности EVA (односторонняя или двусторонняя) и фенотипа щитовидной железы с SLC26A4.комбинация генотип-гаплотип. Были сделаны следующие сравнения: (1) M2 против M1 / ​​CEVA (2) M2 против M2 / CEVA (3) M0 против M0 / CEVA. Тест Манна-Уитни использовался для сравнения среднего порогового значения чистого тона (PTA) для ушей с различными комбинациями генотип-гаплотип. Эти анализы были выполнены с использованием GraphPad Prism 7 для Mac OS X (GraphPad Software, La Jolla, CA). Stata (StataCorp LLC, College Station, Техас) использовалась для выполнения многомерного линейного регрессионного анализа для исследования ассоциаций потери слуха у пациентов с M2 R / R и M1 C / R EVA в зависимости от статуса генотипа (M1 или M2), CEVA ( ссылка или CEVA) статус гаплотипа, возраст, пол и латеральность EVA. Мы провели такой же анализ у пациентов с EVA M0, но без статуса генотипа в качестве переменной, поскольку все пациенты были M0.

Результаты

Чтобы проверить гипотезу о том, что CEVA, действующий как рецессивный мутантный аллель, коррелирует с менее тяжелым фенотипом, чем мутации, затрагивающие кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4,мы сравнили фенотипы субъектов M2 без CEVA с фенотипами субъектов M1 с CEVA в транск аллелю с эталонным гаплотипом и мутации, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга, но не CEVA. Среди субъектов с детерминированным фенотипом щитовидной железы (синдром Пендреда или несиндромный) 10 из 11 субъектов M2 без гаплотипа CEVA имели тироидный фенотип синдрома Пендреда, а шесть из шести субъектов M1 с CEVA in transимели несиндромный фенотип (Таблица 2). Эта разница была значительной ( p= 0,0006; ИЛИ = ∞). Двадцать пять (93%) из 27 субъектов M2 без CEVA и девять (82%) из 11 субъектов M1 с CEVA in transимели двусторонний EVA. Эта разница не была значимой ( p= 0,564). Среднее значение чистого тона (86,3 дБ HL; n= 48 ушей с достаточными аудиометрическими данными) в группе M2 без CEVA значительно отличалось ( pn= 20 ушей с достаточными аудиометрическими данными) в группе M1 с CEVA (рис. 1). Анализ линейной регрессии показал, что среди пациентов M2 R / R и M1 C / R существует значимая отрицательная корреляция между потерей слуха и CEVA (пациенты с CEVA имеют менее тяжелую потерю слуха) с поправкой на возраст, пол и латеральность ( p< 0,001; R 2 = 3,94). Эти результаты показывают, что как рецессивный менделевский аллель в транск аллелю с мутацией кодирующих областей или сайтов сплайсинга SLC26A4, аллель с CEVA, но без мутаций кодирующей области или сайта сплайсинга, связан с нормальным фенотипом щитовидной железы и менее тяжелым. потеря слуха по сравнению с аллелями с мутацией кодирующих областей или сайтов сплайсинга и эталонного гаплотипа.

Средние пороговые значения четырехчастотного (0,5 / 1/2/4 кГц) чистого тона для ушей с расширением вестибулярного акведука. Каждая точка данных представляет одно ухо, отображаемое в соответствии со статусом генотипа SLC26A4(M0, M1 или M2) и статусом гаплотипа (C, CEVA; R, эталонный (наиболее распространенный гаплотип)). Гаплотип CEVA трансформируетсяк мутации SLC26A4в группе M1. ** p≤ 0,01, *** p≤ 0,001, **** p≤ 0,0001, ранговый тест Манна-Уитни. Точки данных M0, показанные в виде треугольника (▲), соответствуют гомозиготам CEVA с одним аллелем в цисс p.M775 T, гипофункциональный вариант, который считается патогенным только в трансс мутацией, затрагивающей кодирующую область или сайты сплайсинга

Чтобы проверить гипотезу о том, что CEVA действует как модификатор фенотипа пациентов с EVA, вызванного факторами, отличными от мутаций SLC26A4, мы сравнили фенотипы субъектов M0 без CEVA с фенотипами субъектов M0, гетерозиготных или гомозиготных по гаплотипу CEVA (гомозиготный SLC26A4аллели с гаплотипом CEVA не действуют как патогенные рецессивные аллели у субъектов M0 [15]). Среди субъектов M0 с детерминированным фенотипом щитовидной железы 31 (100%) из 31 субъекта имели несиндромный фенотип независимо от статуса гаплотипа CEVA. У 18 (31%) из 59 субъектов M0 без CEVA и у трех (30%) из 10 субъектов M0 с CEVA была односторонняя EVA. Эта разница не была значимой ( p>0,999). Среднее значение чистого тона (54,4 дБ HL; n= 94 уха с достаточными аудиометрическими данными) в группе M0 без CEVA значительно отличался ( p= 0,0002; 95% ДИ разницы = от - 1,25 до 51,3), чем медианное среднее значение чистого тона (101,3 дБ HL; n= 7 ушей с достаточные аудиометрические данные) в M0 с гомозиготной группой CEVA (рис. 1). У последних также была более серьезная потеря слуха ( p= 0,0023; 95% ДИ разницы = от 18,8 до 102,5), чем у пациентов M0, гетерозиготных по CEVA (24,4 дБ HL; n= 6 ушей с достаточными аудиометрическими данными) (рис. 1). Линейный регрессионный анализ подтвердил эту корреляцию после поправки на возраст, пол и латеральность EVA ( стр.= 0,003; R 2 = 16,8). Эти результаты показывают, что CEVA изменяет тяжесть потери слуха в ушах M0 EVA.

Мы не наблюдали каких-либо существенных различий между степенью потери слуха и количеством аллелей SLC26A4с гаплотипом CEVA в когорте субъектов M2 ( p= 0,3346). Эти результаты не подтверждают гипотезу о том, что CEVA изменяет тяжесть потери слуха, вызванной мутациями, затрагивающими кодирующие области или сайты сплайсинга обоих аллелей SLC26A4.

Обсуждение

Недавно мы сообщили о гаплотипе из 12 вариантов выше SLC26A4, названном CEVA, который действует как патогенный рецессивный аллель в транск аллелю с мутацией, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4у пациентов с M1 EVA [15]. Когда критерии Американского колледжа медицинской генетики и геномики применяются к CEVA, существуют сильные (PS4), умеренные (PM5) и поддерживающие (PP1) доказательства его патогенности [15], что приводит к общей классификации как «вероятный патогенный». [20].

В отличие от людей с мутациями, затрагивающими кодирующие области или сайты сплайсинга обоих аллелей SLC26A4, люди, несущие аллель SLC26A4с гаплотипом CEVA в транск мутации SLC26A4,имеют нормальный фенотип щитовидной железы (то есть несиндромный EVA или DFNB4) и, как правило, имеют менее серьезная потеря слуха. Хотя наши предыдущие сравнения фенотипов субъектов M2 с фенотипами субъектов M1 показали, что фенотипы M1 были менее серьезными, чем фенотипы M2, некоторые из субъектов M1 имели контрольный гаплотип в транск мутантному аллелю, а некоторые из субъектов M2 имели CEVA в снгс одним или обоими мутантными аллелями. Наш текущий результат и заключение являются новыми, потому что мы провели сравнение, которое не было затруднено включением субъектов M1 / ​​эталон или M2 / CEVA.

Наш анализ субъектов M0 предполагает, что CEVA, действуя как генетический модификатор, увеличивает тяжесть потери слуха, связанной с EVA, вызванной факторами, отличными от мутантных аллелей SLC26A4. В качестве альтернативы, наше наблюдение может быть результатом систематической ошибки в установлении или других неизвестных факторов среди субъектов M0. Напротив, мы не наблюдали корреляции между степенью потери слуха и количеством SLC26A4.аллели с гаплотипом CEVA в когорте субъектов M2. Однако эффективность этих анализов была ограничена количеством субъектов M2 с CEVA (четыре). Мы не проводили этот анализ у субъектов M1, поскольку CEVA является этиологическим фактором для этих субъектов и также не может считаться модификатором. Кроме того, мы не можем быть уверены в этиологии EVA у субъектов M1 без CEVA. Поэтому мы не могли проверить гипотезу о том, что CEVA действует как генетический модификатор у субъектов M1.

Возможно, существуют патогенные варианты в регионах или генах, не связанных с SLC26A4,которые вызывают потерю слуха и несиндромный EVA или изменяют тяжесть потери слуха в ушах с EVA. Однако совместная сегрегация EVA с маркерами, связанными с SLC26A4,в семьях M1 и близкая к нулю вероятность EVA у братьев и сестер пробандов M0 EVA, указывает на то, что такие варианты будут чрезвычайно редкими менделевскими причинами несиндромной EVA [14]. Наши результаты не касаются того, изменяют ли варианты в несвязанных областях и генах фенотип потери слуха в ушах с ЭВА.

Ранее мы рекомендовали включить тестирование на CEVA вместе с анализом экзонов SLC26A4и сайтов сплайсинга для людей с потерей слуха и EVA, поскольку обнаружение CEVA обеспечивает окончательный диагноз для людей с мутацией, влияющей на транс-аллель SLC26A4[15]. Наше текущее исследование напрямую демонстрирует, что у людей с этим результатом генотип-гаплотип SLC26A4вряд ли разовьется аномалия щитовидной железы и повышенная тяжесть потери слуха, связанная с синдромом Пендреда и мутациями, затрагивающими сайты сплайсинга или кодирующие области обоих аллелей SLC26A4.. Наконец, это исследование показывает, что CEVA может действовать как генетический модификатор, увеличивая тяжесть потери слуха в ушах из-за EVA, вызванной факторами, отличными от мутаций, влияющих на кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4.

Выводы

CEVA, действующий как вероятный патогенный рецессивный аллель SLC26A4, связан с менее тяжелыми слуховыми и тироидными фенотипами, чем аллели с мутацией, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4. CEVA может действовать как генетический модификатор у пациентов с EVA, вызванной другими факторами.

Доступность данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны у соответствующего автора по обоснованному запросу.

Сокращения

SLC26A4-связанный гаплотип, связанный с увеличением вестибулярного водопровода

Расширение вестибулярного акведука

Неопределенный фенотип щитовидной железы

Отсутствие мутаций, затрагивающих кодирующие области или сайты сплайсинга SLC26A4

Наличие мутации, затрагивающей кодирующие области или сайты сплайсинга одного аллеля SLC26A4

Наличие мутаций, затрагивающих кодирующие области или сайты сплайсинга обоих аллелей SLC26A4

Несиндромное расширение вестибулярного водопровода

Средний порог чистого тона (слышимости)

использованная литература

  1. 1.

Valvassori GE, Clemis JD. Аномальный вестибулярный водопровод при кохлеовестибулярных нарушениях. Adv Оториноларингол. 1978; 24: 100–5.

Усами С., Абэ С., Вестон, доктор медицины, Шинкава Х, Ван Кэмп Дж., Кимберлинг, В. Дж. Несиндромальная потеря слуха, связанная с увеличенным вестибулярным водопроводом, вызвана мутациями PDS. Hum Genet. 1999. 104 (2): 188–92.

Эверетт Л.А., Глейзер Б., Бек Дж. С. и др. Синдром Пендреда вызывается мутациями в предполагаемом гене-переносчике сульфатов (PDS). Нат Жене. 1997. 17 (4): 411–22.

Морганс ME, Троттер WR. Ассоциация врожденной глухоты с зобом; характер дефекта щитовидной железы. Ланцет. 1958; 1 (7021): 607–9.

Ли XC, Эверетт Л.А., Лалвани А.К. и др. Мутация PDS вызывает несиндромальную рецессивную глухоту. Нат Жене. 1998. 18 (3): 215–7.

Скотт Д.А., Ван Р., Креман Т.М. и др. Функциональные различия продукта гена PDS связаны с фенотипическими вариациями у пациентов с синдромом Пендреда и несиндромальной потерей слуха (DFNB4). Hum Mol Genet. 2000. 9 (11): 1709–15.

Чой Б.А., Стюарт А.К., Мадео А.С. и др. Гипофункциональные варианты SLC26A4, связанные с несиндромной потерей слуха и увеличением вестибулярного водопровода: корреляция генотип-фенотип или случайные полиморфизмы? Hum Mutat. 2009. 30 (4): 599–608.

Ли HJ, Jung J, Shin JW и др. Корреляция между генотипом и фенотипом у пациентов с биаллельными мутациями SLC26A4. Clin Genet. 2014. 86 (3): 270–5.

Rah YC, Kim AR, Koo JW, Lee JH, Oh SH, Choi BY. Аудиологическая картина увеличения вестибулярного водопровода в соответствии с генотипами SLC26A4. Ларингоскоп. 2015; 125 (6): E216–22.

Мадео А.С., Маничайкул А., Рейнольдс Дж. К. и др. Оценка состояния щитовидной железы у пациентов с потерей слуха и расширенными вестибулярными водопроводами. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009. 135 (7): 670–6.

Прайор С.П., Мадео А.С., Рейнольдс Дж.С. и др. Корреляция генотип-фенотип SLC26A4 / PDS при потере слуха с увеличением вестибулярного водопровода (EVA): доказательства того, что синдром Пендреда и несиндромальный EVA являются отдельными клиническими и генетическими объектами. J Med Genet. 2005. 42 (2): 159–65.

King KA, Choi BY, Zalewski C, et al. Генотип SLC26A4, но не радиологическая структура улитки, коррелирует с потерей слуха в ушах с увеличенным вестибулярным водопроводом. Ларингоскоп. 2010. 120 (2): 384–9.

Роуз Дж., Маскетт Дж. А., Кинг К. А. и др. Потеря слуха, связанная с увеличенным вестибулярным водопроводом и отсутствием или одним мутантным аллелем SLC26A4. Ларингоскоп. 2017; 127 (7): E238 – E243. https://doi.org/10.1002/lary.26418. Epub 2016 15 ноября.

Чой Б.А., Мадео А.С., Кинг К.А. и др. Сегрегация увеличенных вестибулярных водопроводов в семьях с недиагностическим генотипом SLC26A4. J Med Genet. 2009. 46 (12): 856–61.

Чаттарадж П., Мунджал Т., Хонда К. и др. Распространенный гаплотип, связанный с SLC26A4, лежащий в основе несиндромальной потери слуха с увеличением вестибулярного водопровода. J Med Genet. 2017; 54 (10): 665–73.

Valvassori GE, Clemis JD. Синдром большого вестибулярного водопровода. Ларингоскоп. 1978. 88 (5): 723–8.

Бостон М., Холстед М., Мейнзен-Дерр Дж. И др. Большой вестибулярный акведук: новое определение, основанное на корреляции аудиологической и компьютерной томографии. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. 136 (6): 972–7.

Чаттарадж П., Реймольд Ф. Р., Маскетт Дж. А. и др. Использование теста на мутацию SLC26A4 для одностороннего увеличения вестибулярного водопровода. JAMA Otolaryngol-Head Neck Surg. 2013. 139 (9): 907–13.

Маскетт Дж. А., Чаттарадж П., Хенеган Дж. Ф. и др. Атипичные модели сегрегации семейного расширения вестибулярного водопровода. Ларингоскоп. 2016; 126 (7): E240–7.

Ричардс С., Азиз Н., Бейл С. и др. Стандарты и руководящие принципы интерпретации вариантов последовательностей: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии. Genet Med. 2015; 17 (5): 405–24.

Благодарности

Мы благодарим субъектов исследования за их участие, сотрудников клиники отоларингологии и аудиологии Национального института здравоохранения, Анну Мадео, Джули Маскетт, Анну Клементс, Джессику Ратей, Х. Джеффри Ким, Джона Бутмана, Томаса Шокера и Джеймса Рейнольдса за клиническую поддержку, Х. Джеффри Кима и Томасу Фридману за полезные обсуждения и критический обзор рукописи и Майклу Сетцеру за помощь в классификации патогенного потенциала гаплотипа CEVA в соответствии с критериями ACMG.

Финансирование

Это исследование было поддержано фондами внутренних исследований NIH Z01-DC-000060 и Z01-DC-000064.

Информация об авторе

Принадлежности

Отделение отоларингологии, Национальный институт глухоты и других коммуникативных расстройств, Национальные институты здравоохранения, Конвент Драйв, 35A, комната GF103, NIDCD / NIH, Бетесда, Мэриленд, США

Джанет Р. Чао, Парна Чаттарадж, Тина Мунджал, Кейджи Хонда, Келли А. Кинг, Кристофер К. Залевски, Кармен С. Брюер и Эндрю Дж. Гриффит

Отделение отоларингологии, Отделение хирургии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

Программа невротологии, Национальный институт глухоты и других коммуникативных расстройств, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США