Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при МДС

Содержание: [Показать]

1 Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона, Сиэтл, Вашингтон.

Х. Иоахим Диг

1 Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона, Сиэтл, Вашингтон.

2 Медицинская школа Вашингтонского университета, Сиэтл, Вашингтон.

Абстрактный

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) предлагает потенциально лечебную терапию для пациентов с миелодиспластическими синдромами (МДС). Однако, поскольку большинство пациентов с МДС находятся на 7-м или 8-м десятилетии жизни, обычные схемы трансплантации использовались нечасто, и только с развитием кондиционирования с пониженной интенсивностью трансплантация стала применяться более широко к пожилым пациентам. В зависимости от статуса заболевания на момент трансплантации можно ожидать, что 30–70% пациентов излечятся от болезни и выживут в долгосрочной перспективе. Однако посттрансплантационный рецидив и болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD) остаются проблемами, и необходимы дальнейшие действия.

ВСТУПЛЕНИЕ

Миелодиспластические синдромы (МДС) составляют гетерогенную группу клональных заболеваний костного мозга, характеризующихся неэффективным продуцированием нормальных зрелых клеток крови и цитопенией периферической крови. 1 Обычно для диагностики требуются диспластические изменения в клетках крови и костного мозга. Примерно у одной трети пациентов МДС в конечном итоге перерастет в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). 2 Подробное описание характеристик заболевания, включая клеточную и молекулярную биологию МДС, представлено в другом месте этого тома.

Инфекции, вызванные нейтропенией и дисфункцией нейтрофилов, представляют собой ведущую причину смерти при МДС. 1 Опасное для жизни кровотечение из-за тромбоцитопении - еще одно осложнение, напрямую связанное с недостаточностью костного мозга. 1 Однако наиболее частым проявлением является анемия. 3 Зависимость от переливания эритроцитов и связанная с этим перегрузка железом могут привести к осложнениям со стороны других органов, особенно сердца, печени и эндокринных органов. 4; 5

Для большинства пациентов с МДС одна химиотерапия не является жизнеспособным вариантом лечения. Только около 40% пациентов достигают ремиссии, как правило, непродолжительной. 6–8 Для пациентов с высоким риском МДС 3-летняя выживаемость после химиотерапии составляет всего 5%. 9

В настоящее время единственной терапией с доказанным лечебным потенциалом для МДС является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) 10–13 с показателями долгосрочной выживаемости от 25% до 70%. 14 - 17 Однако ТГСК несет риск токсичности и потенциально смертельных осложнений, особенно у пожилых пациентов. Учитывая частое медленное прогрессирование МДС с низким риском, необходимо тщательно взвесить риск связанной с лечением смертности (TRM) с потенциальными преимуществами трансплантации. Необходимо учитывать характеристики пациента, время трансплантации и выбор режима кондиционирования. Таким образом, возникают вопросы: трансплантация кому, когда,и как? Следует ли проводить индукционную химиотерапию перед ТГСК? Что должно быть источником стволовых клеток? Должен ли трансплантат быть истощенным по Т-лимфоцитам? Как можно оптимизировать скорость приживления и эффект «трансплантат против опухоли» (GvT), минимизируя при этом частоту реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD) и TRM? Настоящая глава сосредоточится на этих вопросах.

ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ

МДС возникает в гемопоэтических стволовых клетках или клетках-предшественниках, и цель ТГСК - заменить эти клетки и их потомство клетками здорового донора. Успешная аллогенная ТГСК требует, чтобы 1) здоровые донорские клетки были способны закрепиться (прижиться) в организме пациента и 2) аномальные (злокачественные) клетки, ответственные за заболевание пациента, были устранены или инактивированы.

Для приживления донорских клеток, как правило, необходимо, чтобы пациент был «кондиционирован», то есть должен быть преодолен иммунологический барьер, который защищает организм от вторжения чужеродных организмов или клеток. 18 Опосредованные Т-клетками реакции «хозяин против трансплантата», по-видимому, являются основной причиной отторжения, помимо эффектов естественных киллеров (NK).

Кондиционирование может включать различные иммунодепрессанты, химиотерапевтические агенты или облучение, и постоянно разрабатываются и тестируются новые режимы. Схемы часто подразделяются на обычные / высокие дозы (миелоаблативное кондиционирование [MAC]), режимы пониженной интенсивности (RIC) или низкие дозы / немиелоаблативные кондиционеры (NMC). 21 Однако обзор литературы показывает, что существует целый спектр схем, которые в основном образуют континуум, 22 и любая категоризация должна оставаться искусственной. Тем не менее ясно, что степень токсичности коррелирует с интенсивностью кондиционирования, и в целом вероятность рецидива тем выше, чем ниже интенсивность режима. 23 Это особенно верно при трансплантации на поздних стадиях заболевания.Важным потенциальным преимуществом RIC является возможность восстановления функции аутологичного костного мозга в случае отторжения донорского трансплантата.

Нежелательным последствием используемых в настоящее время режимов кондиционирования является то, что защита от инфекционных организмов также нарушается, а тот факт, что большинство режимов кондиционирования повреждает анатомические тканевые барьеры (кожа, слизистая оболочка), дополнительно увеличивает риск инфекций. Это было одним из оснований для разработки схем RIC, которые вызывают меньшую тканевую токсичность, чем традиционные схемы с высокими дозами, что, в свою очередь, приводит к более низкой острой безрецидивной смертности (NRM). Разработка этих режимов RIC также позволила предложить ТГСК пожилым людям, которые до недавнего времени не считались кандидатами на трансплантацию 23; 24 и TRM в различных схемах ТГСК в последние годы неуклонно снижается. 25; 26 год

Вторая цель режима кондиционирования - удалить аномальные клетки, ответственные за заболевание пациента. Хотя режимы кондиционирования обычно эффективны в уничтожении большой части опухолевых клеток, мы полагаемся на иммунотерапевтический эффект донорских клеток для полного искоренения болезни. Чем ниже интенсивность кондиционирования, тем больше выздоровление пациента будет зависеть от этого эффекта GvT. 22 В клинических исследованиях наблюдается сильная корреляция между эффектом GvT и GvHD, в частности хронической GvHD. 18; 27 Хотя недавние исследования показывают, что можно отделить эффект GvT от реакций, вызывающих GvHD, 28; 29 клинически нам еще предстоит показать, что такое разделение возможно. Даже если пациенты достигают ремиссии после ТГСК, рецидив остается проблемой, особенно при поздних стадиях МДС. 30;31 Иммунологические эффекты ТГСК и, следовательно, риск рецидива и РТПХ зависят от режима кондиционирования, природы трансплантата, то есть степени совпадения лейкоцитарного антигена человека (HLA), источника стволовых клеток (костный мозг, периферическая кровь или пуповинная кровь) и профилактика РТПХ, среди прочего.

Только около 25% пациентов будут иметь HLA-идентичных родственных доноров (или соответствующих родственных доноров, кроме братьев и сестер). Однако были созданы крупные волонтерские «банки доноров», и в настоящее время неродственного донора, соответствующего HLA, можно идентифицировать примерно у 50–60% жителей Кавказа; эта доля ниже для афроамериканцев и может составлять всего 10% в некоторых этнических меньшинствах. 32; 33 Если пациент и брат или сестра унаследовали одни и те же отцовские и материнские хромосомы 6, они должны быть генотипически идентичными по HLA-A, -B, -C, -DR и -DQ, то есть соответствовать «10 из 10». Единственным исключением может быть кроссовер. Когда мы ищем неродственных доноров и доступен набор текста с высоким разрешением, у нас есть та же цель - найти «10 совпадений из 10». Для некоторых показаний может быть допустима меньшая степень соответствия.С увеличением степени несовпадения увеличивается вероятность неприживления трансплантата (особенно с диспропорциями HLA-C) и выше вероятность РТПХ. Для пациентов без HLA-совместимого родственного или неродственного донора клетки пуповинной крови или клетки гаплоидентичного родственного донора могут предложить альтернативу. 34 - 36 Пуповинная кровь имеет преимущество «незрелости», что позволяет трансплантировать HLA-несовпадающие клетки без значительного увеличения заболеваемости РТПХ. Недостатком является ограниченное количество доступных клеток, часто связанное с заметной задержкой приживления. 37 Использование двух единиц пуповинной крови или «разрастание» пуповинной крови in vitro перед инфузией частично преодолело это ограничение. 38 - 40существует более высокая вероятность неприживления трансплантата (особенно с несоответствием HLA-C) и более высокая вероятность РТПХ. Для пациентов без HLA-совместимого родственного или неродственного донора клетки пуповинной крови или клетки гаплоидентичного родственного донора могут предложить альтернативу. 34 - 36 Пуповинная кровь имеет преимущество «незрелости», что позволяет трансплантировать HLA-несовпадающие клетки без значительного увеличения заболеваемости РТПХ. Недостатком является ограниченное количество доступных клеток, часто связанное с заметной задержкой приживления трансплантата. 37 Использование двух единиц пуповинной крови или «разрастание» пуповинной крови in vitro перед инфузией частично преодолело это ограничение. 38 - 40существует более высокая вероятность неприживления трансплантата (особенно с диспропорциями HLA-C) и более высокая вероятность РТПХ. Для пациентов без HLA-совместимого родственного или неродственного донора клетки пуповинной крови или клетки гаплоидентичного родственного донора могут предложить альтернативу. 34 - 36 Пуповинная кровь имеет преимущество «незрелости», что позволяет трансплантировать HLA-несовпадающие клетки без значительного увеличения заболеваемости РТПХ. Недостатком является ограниченное количество доступных клеток, часто связанное с заметной задержкой приживления трансплантата. 37 Использование двух единиц пуповинной крови или «разрастание» пуповинной крови in vitro перед инфузией частично преодолело это ограничение. 38 - 4034 - 36 Пуповинная кровь имеет преимущество «незрелости», что позволяет трансплантировать HLA-несовпадающие клетки без значительного увеличения заболеваемости РТПХ. Недостатком является ограниченное количество доступных клеток, часто связанное с заметной задержкой приживления. 37 Использование двух единиц пуповинной крови или «разрастание» пуповинной крови in vitro перед инфузией частично преодолело это ограничение. 38 - 4034 - 36 Пуповинная кровь имеет преимущество «незрелости», что позволяет трансплантировать HLA-несовпадающие клетки без значительного увеличения заболеваемости РТПХ. Недостатком является ограниченное количество доступных клеток, часто связанное с заметной задержкой приживления. 37 Использование двух единиц пуповинной крови или «разрастание» пуповинной крови in vitro перед инфузией частично преодолело это ограничение. 38 - 40

Первоначальные результаты гаплоидентичного ТГСК обнадеживают. Несостоятельность трансплантата представляет собой лишь незначительную проблему, а показатели GvHD были на удивление низкими, при этом безрецидивная выживаемость (RFS) и NRM выгодно отличались от результатов других неидентичных по HLA трансплантатов. 35 Конечно, ясно, что в дополнение к антигенам HLA в аллогенные взаимодействия и РТПХ вовлечены так называемые «не-HLA» или «минорные» антигены (которые представлены антигенами HLA) (в противном случае РТПХ не должна возникать. наблюдается в HLA-генотипически идентичных трансплантатах от сиблингов). В настоящее время не принято типировать донора и пациента на наличие этих минорных антигенов.

Кроме того, исследования последних лет показали, что антигены, обычно экспрессируемые на NK-клетках, в частности, антигены KIR, участвуют во взаимодействиях донор / хозяин и могут играть важную роль в элиминации опухолевых клеток.

ОЦЕНКА РИСКА И НАЧИСЛЕНИЕ БАЛЛОВ

Было разработано несколько систем оценки МДС, которые используются для выявления пациентов, которым может помочь ТГСК.

Многопараметрические прогностические балльные системы

Международная прогностическая система оценки (IPSS) 2, широко используемая для оценки прогноза пациента, также оказалась надежным индикатором вероятности успеха трансплантации. Чем выше оценка IPSS, тем ниже RFS. 11; 41 Основная критика заключается в том, что прогнозы прибора основаны на данных, полученных с момента постановки диагноза, 42 хотя одно недавнее исследование показало, что при пересчете во время трансплантации IPSS сохраняет свою прогностическую силу. 41 Недавно разработанная система оценки прогнозов ВОЗ (WPSS) 5 включает классификацию ВОЗ, кариотип и зависимость от переливания крови. В отличие от IPSS, он позволяет оценивать прогноз в реальном времени. Недавнее исследование подтвердило его применимость к ТГСК. 43 год

Еще одним недавним дополнением является упрощенная оценка риска МДС 44, которая включает в себя плохую работоспособность, пожилой возраст, тромбоцитопению, анемию, увеличение мозговых бластов, лейкоцитоз, хромосомы 7 или сложные (≥3) аномалии и более ранние переливания крови в качестве неблагоприятных факторов риска. Он был подтвержден для вторичного МДС и когорты пациентов с МДС de novo. 45 Будет ли эта система действительно проще, чем другие, еще неизвестно, но ее ценность может заключаться в том, что она включает статус производительности, который, в свою очередь, может отражать сопутствующие заболевания. Возможная значимость в контексте HSCT еще предстоит определить.

Цитогенетика

Кариотип пациента - самый мощный предиктор СВЧ после ТГСК для МДС. 2; 43; 46 Это привело к тому, что Armand et al. пересмотреть стратификацию цитогенетического риска МДС в отношении влияния на исход трансплантата. 47 Их данные, недавно подтвержденные многоцентровым анализом, показывают, что пациентов с МДС можно разделить на две группы, цитогенетики с хорошим / промежуточным и низким риском, со значительно отличающимися результатами после ТГСК. 42; 48

Проточной цитометрии

Несколько исследований проанализировали иммунофенотипические отклонения клеток костного мозга МДС и определили их прогностическое значение. 49; 50 Wells et al. 51 разработал систему оценки потока и показал корреляцию тяжести отклонений проточной цитометрии и вероятности рецидива после ТГСК. Поразительно, что это было верно даже для пациентов с менее чем 5% бластов костного мозга во время ТГСК. 49 Предположительно, различия в экспрессии генов лежат в основе наблюдаемых иммунофенотипических аномалий, и было показано, что профили экспрессии генов предсказывают риск прогрессирования МДС в ОМЛ. 52

Зависимость от переливания крови и перегрузка железом

Несколько недавних исследований 53-59 предполагают, что зависимость от переливания крови (отраженная в WPSS) и перегрузка железом оказывают негативное влияние на исход после ТГСК. Однако значение повышенных уровней ферритина является спорным, поскольку уровень ферритина может быть повышен по разным причинам, в частности, по воспалению. Таким образом, высокий уровень ферритина может отражать другой процесс основного заболевания, а не перегрузку железом, хотя железо может способствовать воспалению. Содержание железа в печени, по-видимому, является более специфическим маркером перегрузки железом, 60; 61 с разработкой неинвазивных процедур оценки. 56; 58 Было высказано предположение, что лечение перегрузки железом может улучшить исход после ТГСК, 55–58, хотя это предмет разногласий.

Зависимость от переливания крови также связана с фиброзом костного мозга, наличие которого уже давно считается связанным с ускоренным прогрессированием заболевания у пациентов с МДС. Недавние исследования 58 подтверждают эти результаты, и по крайней мере одно исследование показало негативное влияние фиброза на исход после ТГСК, особенно у пациентов с более поздним МДС. 62

Возраст и сопутствующие заболевания

До середины 1990-х немногим пациентам старше 55 лет предлагали аллогенную ТГСК 63 из-за более высокого NRM у пожилых пациентов. Поскольку только около 25% пациентов с МДС моложе 60 лет, 2; 64 усилия были сосредоточены на снижении повышенного риска NRM, связанного с пожилым возрастом, путем изменения режимов кондиционирования (как обсуждалось выше), поддерживающей терапии и лечения осложнений. 63 Когорты, недавно успешно перенесшие трансплантацию, включали пациентов со средним возрастом 55–60 лет, с некоторыми пациентами старше 70 лет. 63

Большая часть негативного влияния возраста на прогноз, по-видимому, связана с частотой сопутствующих заболеваний в пожилом возрасте. 41 Sorror et al. разработали индекс коморбидности HCT (HCT-CI) 65 для оценки риска перед трансплантацией, введя объективные данные лабораторных и функциональных тестов, тем самым изменив индекс коморбидности Чарлсона. 66 Инструмент прошел валидацию для пациентов с лимфомой и миеломой, 67 и для смешанной выборки пациентов. 68 Многофакторный анализ показал, что HCT-CI имел большую прогностическую силу для токсичности, NRM и общей выживаемости после RIC HSCT, чем оценка эффективности Карнофски (KPS), но эти результаты не были подтверждены в канадском исследовании. 69 Однако инструменты измеряют две различные характеристики пациентов, о чем свидетельствует их слабая корреляция друг с другом.Комбинация сопутствующей патологии и оценки работоспособности позволяет провести более точную стратификацию риска ТГСК. 65

СРОКИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Определение оптимального времени проведения ТГСК при МДС оказалось трудным, поскольку оно включает в себя оценку преимуществ ранней трансплантации (снижение риска прогрессирования и рецидива заболевания) с высоким TRM (в некоторых исследованиях до 20-25%), особенно у пациентов, у которых прогрессирование заболевания (даже без ТГСК) может быть медленным. 2; 11

Как правило, более короткая продолжительность заболевания до ТГСК связана с улучшением общей выживаемости, снижением TRM и увеличением RFS. Меньшее количество бластов (по классификации FAB) и более молодой возраст также связаны с более благоприятным исходом. 70 Катлер и др. использовали марковскую модель, включающую когорту нетрансплантационных пациентов и две когорты пациентов, получавших HLA-идентичные трансплантаты от родственных братьев после кондиционирования в высоких дозах, для определения оптимального времени ТГСК при МДС. Они показали, что пациенты с высоким или промежуточным-2 риском по IPSS действительно выиграли от ранней трансплантации, в то время как трансплантация должна быть отложена для пациентов с низким риском до тех пор, пока не будет доказано прогрессирование заболевания. Пациентов со средней степенью 1 следует, вероятно, обследовать в индивидуальном порядке. 71 Хотя этот анализ был ограничен пациентами, пересаженными от HLA-идентичных братьев и сестер,большинство центров трансплантологии применяют этот подход также к пациентам, перенесшим трансплантацию от неродственных доноров. 72

Аль-Али и др. обнаружили, что исход после аллогенной (и аутологичной) ТГСК был лучшим, если трансплантация была проведена через 6–12 месяцев после постановки диагноза, с более высокой общей выживаемостью и более низким TRM, чем у пациентов, перенесших трансплантацию позже. Они объяснили отрицательный эффект более поздней трансплантации частым переливанием крови, большей продолжительностью панцитопении и повышенным риском прогрессирования в период ожидания ТГСК. 73

Если трансплантация должна быть отложена, например, из-за длительного поиска неродственного донора (среднее время 2–3 месяца; 74 среднее время от постановки диагноза до ТГСК 12,9 месяца в США; 75 средняя продолжительность поиска 22 дня для 549 пациентов в Германии) 76), «связующее» лечение гипометилирующими агентами может задержать прогрессирование до AML перед HSCT. 72 Такая стратегия особенно актуальна для пациентов с МДС с заболеванием среднего уровня 2 или высокого риска по шкале IPSS, у которых среднее время до прогрессирования ОМЛ может быть коротким. 2

ИНДУКЦИОННАЯ ХИМИотерапия перед трансплантацией и использование гипометилирующих препаратов

Исследования, связывающие повышенное количество бластов перед трансплантацией с повышенным риском рецидива 17, привели к исследованиям преимущества индукционной химиотерапии перед трансплантацией 30; 77 для RFS после HSCT. Индукционная химиотерапия играет важную роль в аутологичной ТГСК, поскольку этот метод трансплантации требует, чтобы у пациента была ремиссия; 46 для аллогенного ТГСК показания менее ясны. Несколько ретроспективных исследований показывают, что пациенты, достигшие ремиссии после индукционной химиотерапии, имеют более низкий риск рецидива после ТГСК, чем пациенты, не отвечающие на индукционную химиотерапию. 72; 78; 79 По-прежнему остается спорным вопрос о том, влияет ли этот подход на RFS. 78; 80; 81 год

Возможно, эффект предтрансплантационной химиотерапии заключается в отборе пациентов, чувствительных к лечению. 43 Чтобы ответить на эти вопросы, европейская группа по трансплантации костного мозга (EBMT) в настоящее время проводит проспективное рандомизированное исследование фазы III, изучающее влияние индукционной терапии до HSCT на частоту рецидивов после HSCT (код исследования EBMT: Allo-MDS2 × 2).

Гипометилирующие агенты появляются как альтернатива классической индукционной химиотерапии. 72 В недавнем ретроспективном исследовании терапии перед аллогенной ТГСК общая выживаемость, RFS и кумулятивная частота рецидивов через 1 год составили 47%, 41% и 20%, соответственно, для пациентов с МДС (и ХМЛ), получающих 5-азацитидин. по сравнению с 60%, 51% и 32% для пациентов, не получавших 5-азацитидин. Введение 5-азацитидина перед трансплантацией привело к снижению риска рецидива. 82 У 17 пациентов с МДС гипометилирующий препарат 2-дезокси-5-азацитидин (децитабин) не оказал отрицательного воздействия на токсичность после ТГСК, а снижение стадии заболевания может улучшить исход ТГСК. 83 Однако ответы на 5-азацитидин и децитабин часто задерживаются; в случаях, требующих срочных действий (например, из-за высокого риска прогрессирования),индукционная химиотерапия может быть предпочтительнее. 30

РЕЖИМЫ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ

В последние годы интенсивные исследования были направлены на минимизацию токсичности при оптимизации эффективности режимов кондиционирования. Однако не существует универсального режима кондиционирования. 46 Напротив, кондиционирование должно быть адаптировано к диагнозу, стадии заболевания, возрасту пациента, предшествующей терапии, сопутствующим заболеваниям и другим компонентам ТГСК, таким как донор и источник стволовых клеток. 11; 31 год

Хотя обычное кондиционирование связано с более низким риском рецидива 30, его токсичность делает его непригодным для многих пациентов с сопутствующими заболеваниями, и его обычно предлагают только пациентам в возрасте до 65 или 60 лет с подходящими родственными или неродственными донорами соответственно. 11 Для пациентов с МДС старше 60 лет, 64 и тех, у кого есть сопутствующие заболевания, РИК является жизнеспособной альтернативой. Хотя это связано с более высоким риском рецидива, это, возможно, компенсируется более низким TRM, 84; 85, таким образом предлагая эквивалентную общую выживаемость и RFS, 30; 46; 84–86, хотя до сих пор не проводилось проспективного рандомизированного исследования сопоставимых пациентов. Даже пациенты старше 70 лет успешно пересаживаются с помощью RIC. 87; 88 Эти результаты ретроспективных исследований следует интерпретировать с осторожностью из-за вероятной предвзятости при отборе пациентов. 85; 89;90 Только проспективные исследования позволят провести определенное сравнение.

ВЫБОР ДОНОРА

В настоящее время политика большинства центров заключается в поиске HLA-идентичных братьев и сестер. Если братьев и сестер нет, то предпринимается попытка идентифицировать неродственных доноров, соответствующих HLA. Пуповинная кровь используется как третий вариант. Однако различные центры сосредоточили свои исследования на использовании пуповинной крови и могут использовать этот источник стволовых клеток даже вместо поиска живого неродственного донора. Кроме того, предпринимаются усилия по более частому использованию гаплоидентичных трансплантатов, поскольку предварительные наблюдения показывают низкую частоту отторжения и удивительно низкую частоту РТПХ. Однако этот подход следует рассматривать как исследовательский, и для того, чтобы дать четкие рекомендации, необходимы дополнительные данные.

ИСТОЧНИК И МАНИПУЛЯЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТК

Стволовые клетки, полученные путем аспирации костного мозга (BM), клеток пуповинной крови (UCB) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) мобилизованных клеток-предшественников периферической крови (PBPC), приводят к различным результатам из-за различных эффектов GvHD и GvT, количество и характер пересаженных клеток, а также относительная зрелость или активация клеток. 18

Ретроспективное исследование EMBT, 91 в соответствии с данными FHCRC 12, показало, что использование PBPC, мобилизованного G-CSF, для HSCT от родственных доноров у пациентов с MDS было связано с более низкой частотой неудач лечения (рецидивы и рефрактерное заболевание), чем использование костного мозга. во всех подгруппах МДС, кроме рефрактерной анемии. Данные недавней марковской модели выбора между трансплантатами BM и PBPC в HLA-совместимом родственном донорском HSCT 92 с участием 1111 взрослых пациентов, обработанных режимами высоких доз и получавших неманипулированные трансплантаты, показали значительно более высокую выживаемость и лучшее качество жизни с помощью PBPC, в основном за счет более низкого риска рецидива, несмотря на более высокую частоту GvHD. Сравнение PBSC с BM при неродственных HSCT является спорным, 93; 94 но рандомизированное проспективное исследование на неродственных реципиентах трансплантата было завершено совсем недавно,и результаты ожидаются (протокол 0201 Сети клинических исследований по трансплантации крови и костного мозга).

Третий вариант - это, как уже говорилось, трансплантация UCB 34; 37; 39; 95; 96 Внедрение двухъединичных трансплантатов 39 помогло преодолеть ограничения, связанные с низкой дозой клеток UCB, 95 и расширение UCB in vitro становится еще одним вариантом (рассмотрено в 38). Имеется немного исследований по использованию UCB при MDS (обзор 97).

ЧТО МОЖНО ОЖИДАТЬ ОТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С МДС?

Как уже говорилось, на исход ТГСК влияют многие факторы. Два недавних обзора предлагают исчерпывающую компиляцию текущих результатов. Киндвалл-Келлер и Изола 97 рассмотрели результаты 24 исследований, в которых использовались обычные высокие дозы кондиционирования трансплантата, и 30 исследований, в которых использовался RIC в период с 2000 по 2008 годы. Oliansky et al. 46 предприняли попытку «обзора, основанного на фактах», который включал статьи, опубликованные в период с 1990 по 2008 год. Ниже приводится обсуждение избранных отчетов.

Warlick et al. изучили 84 пациента, которым трансплантировали костный мозг от родственных или неродственных доноров или пуповинную кровь после кондиционирования с использованием обычных или RIC схем. 30 Через 1 год общая выживаемость составила 48%, кумулятивная частота рецидивов - 23% и RFS - 38%. Соответствующие показатели через 5 лет составили 31%, 25% и 29% соответственно. TRM через год составлял 39%, а частота острой GvHD составляла 43% для II-IV степеней. Частота хронической РТПХ через 1 год составила 15%. RFS существенно не различались в зависимости от источника трансплантата или режима кондиционирования. Вероятность рецидива составила 18% для пациентов с ≤ 5% миелобластов при ТГСК и 35% для пациентов с ≥ 5% бластов. У пациентов с менее чем 5% бластов обычное кондиционирование было связано с более низким риском рецидива по сравнению с RIC (9% против 31%),но разница была незначительной у пациентов с более чем 5% бластов. Интенсивность кондиционирования не влияла на общую выживаемость или RFS.

Исследование de Witte et al. включили в регистр EBMT когорту из 374 пациентов с рефрактерной анемией (RA) или RA с кольцевидными сидеробластами (RARS), получавших HLA-подобранные трансплантаты после различных режимов кондиционирования. 25 Через 4 года общая выживаемость составила 52%, RFS - 48%, рецидив - 15%, NRM - 37%. После корректировки вмешивающихся факторов многомерный анализ показал повышенный риск рецидива после RIC по сравнению с обычным кондиционированием с отношением рисков (HR) 2,8. Однако общая выживаемость и RFS не различались из-за более низкого NRM после RIC с HR 0,8. ТГСК от неродственных доноров была связана с более низким риском рецидива (HR 0,6), но более высоким NRM (HR 1,4) и общая выживаемость существенно не отличались от таковой у родственных доноров. Результаты не различались между трансплантатами BM и PBSC, в то время как истощение Т-клеток было связано с более высоким NRM.Пожилой возраст и трансплантация более 12 месяцев после постановки диагноза отрицательно повлияли на исход.

В исследовании 98 FHCRC анализировались исходы у 257 пациентов с вторичным МДС, в том числе у 103 пациентов, у которых болезнь прогрессировала до ОМЛ. Острая РТПХ II-IV степени встречалась у 67% пациентов, а у 57% развилась хроническая РТПХ. 5-летняя частота рецидивов составила 33% для tAML, 36% для RAEB и 12% для RA / RARS. Пятилетний RFS составил 29% в целом, 19% для tAML, 25% для RAEB и 41% для RA / RARS. Результаты сравнивали с результатами у 339 пациентов, перенесших трансплантацию de novo.MDS / t-AML. Многофакторный анализ не смог показать существенных различий между двумя когортами после поправки на цитогенетический риск. Вероятность рецидива и RFS достоверно коррелировали со стадией заболевания (p

В ретроспективном многоцентровом исследовании Martino et al. 85 проанализировали результаты ТГСК у 836 пациентов с МДС, трансплантированных от HLA-идентичных братьев-доноров после РИК (n = 215) или обычного кондиционирования (n = 621). Для обычных когорт и когорт RIC 3-летняя NRM составляла 32% против 22%, общая выживаемость 45% против 41% и RFS 41% против 33%. Кумулятивная частота острой GvHD составила 58% по сравнению с 43% через 100 дней после трансплантации. В течение 1 года хроническая РТПХ развилась у 52% против 45% пациентов. Отсутствие полной ремиссии перед ТГСК (p = 0,001), кариотип низкого риска (p = 0,03), диагноз tAML (p = 0,03) и возраст старше 50 лет (p = 0,05) отрицательно влияли на RFS.

Lim et al. 99 проспективно оценивали исходы 75 пациентов, перенесших РИК на основе алемтузумаба с последующей ТГСК неродственного донора. Актуарные 3-летние TRM, RFS и общая выживаемость соответственно составили 24%, 55% и 59% для пациентов с RCMD (n = 28) и 44%, 18% и 18%, соответственно, для пациентов с RAEB 1 и 2. (n = 15). В многофакторном анализе HLA-несоответствие отрицательно влияло на TRM, RFS и общую выживаемость. Статус заболевания при трансплантации и сопутствующие заболевания существенно влияли на общую выживаемость.

УПРАВЛЕНИЕ РЕЛАГИРОВАНИЕМ ПОСЛЕ HSCT

В то время как TRM после HSCT постепенно снижается за последнее десятилетие из-за настойчивых усилий, направленных на оптимизацию режимов кондиционирования, рецидив остается серьезной проблемой во всех отчетах, но в большей степени с RIC. Будет ли полезен пост-ТГСК для прогрессирования или рецидива заболевания при назначении терапии минимальной остаточной болезни (МОБ), которая оказывается полезной при других заболеваниях, еще предстоит выяснить. Были применены цито- и гистоморфология BM, цитогенетический мониторинг, ПЦР-оценка молекулярных маркеров, оценка химеризма донор-хозяин и иммунофенотипирование 100.

В недавнем исследовании было обнаружено, что MRD значительно влияет на исход после HSCT. 101 MRD оценивали путем подсчета клеток с «фенотипом, связанным с лейкемией», как определено проточной цитометрией через 100 дней после трансплантации. Неудивительно, что пациенты с низким MRD (

Различные бригады проводили профилактические инфузии донорских лимфоцитов (DLI) пациентам с рецидивом. 102 - 108 Однако неясно, насколько эффективна такая стратегия в конечном итоге. Химиотерапия в целом не принесла результатов, а повторная ТГСК у взрослых была связана с низким показателем успеха. 109

АВТОЛОГИЧЕСКИЙ ТГСК

Если подходящего согласованного донора нет, альтернативой может быть аутотрансплантация стволовых клеток, собранных во время ремиссии. Преимущество аутологичной ТГСК заключается в том, что трансплантация не связана с риском РТПХ. К сожалению, это также означает отсутствие эффекта GvT и, как следствие, повышенный риск рецидива. 73; 110; 111 С развитием трансплантатов UCB и использованием гаплоидентичных доноров аутологичные трансплантаты используются довольно редко у пациентов с МДС.

РЕЗЮМЕ И ВЫВОДЫ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является единственным методом лечения с доказанным лечебным потенциалом. С развитием схем кондиционирования с пониженной интенсивностью стало возможным предлагать ТГСК пациентам на 7-м и даже 8-м десятилетии жизни, что является важным соображением с учетом возрастного распределения МДС. Кроме того, развитие крупных реестров несвязанных доноров, доступность пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток и, совсем недавно, возобновившийся интерес к использованию гаплоидентичных доноров для трансплантации позволяет предлагать ТГСК все большему числу пациентов. В то время как 20–25% пациентов могут страдать от хронических заболеваний после ТГСК, более 70% сообщают о своем качестве жизни как «хорошее или отличное» через 1-2 года после трансплантации. 92 Однако очевидно, что, несмотря на весь достигнутый прогресс,с некоторыми пациентами, которые наблюдаются в течение более 25 лет после успешной трансплантации, рецидивы заболевания и GVHD остаются серьезными препятствиями. Большие надежды возлагаются на иммунотерапию после трансплантации, но прогресс идет медленно. В связи с доступностью одобренных препаратов для лечения МДС, продолжающиеся исследования изучают возможность включения этих агентов в общий подход к трансплантации. Будет интересно проследить влияние как предтрансплантационной терапии, так и посттрансплантационного адъювантного лечения гипометилирующими агентами или леналидомидом на долгосрочный успех.В связи с доступностью одобренных препаратов для лечения МДС, продолжающиеся исследования изучают возможность включения этих агентов в общий подход к трансплантации. Будет интересно проследить влияние как предтрансплантационной терапии, так и посттрансплантационного адъювантного лечения гипометилирующими агентами или леналидомидом на долгосрочный успех.В связи с наличием одобренных препаратов для лечения МДС, продолжающиеся исследования изучают возможность включения этих агентов в общий подход к трансплантации. Будет интересно проследить влияние как предтрансплантационной терапии, так и посттрансплантационного адъювантного лечения гипометилирующими агентами или леналидомидом на долгосрочный успех.

Благодарности

Эта работа была частично поддержана грантом NIH HL036444, Bethesda, MD.

Сноски

Заявление издателя:это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.